Jeder der sieben Astronauten bekam ein Spezialgebiet zugewiesen, um sicherzustellen, dass die Erfahrung der Testpiloten in die Entwicklung einfließen konnte. Slayton sollte sich dabei besonders um die Atlas-Rakete kümmern.
Es war geplant, dass einige der Astronauten zuerst einen ballistischen Flug machen sollten, der von einer Redstone-Rakete angetrieben würde. Slaytons Flug MR-6 (Mercury-Redstone 6), der vierte Start eines bemannten Mercury-Raumschiffs, war für Herbst 1961 vorgesehen.
Nach den erfolgreichen Erdumkreisungen der sowjetischen Kosmonauten Juri Gagarin und German Titow wurde die Anzahl der suborbitalen Redstone-Flüge auf drei reduziert, was Slayton zum ersten Amerikaner in der Erdumlaufbahn gemacht hätte. Als die Redstone-Flüge von Alan Shepard und Virgil Grissom jedoch erfolgreich waren, sollte bereits der dritte bemannte Mercury-Flug mit einer Atlas-Rakete in den Orbit führen. Am 29. November 1961 wurden John Glenn und Slayton als Besatzungen für MA-6 und MA-7 bekannt gegeben.
Deke Slayton hätte seinen Flug Delta 7 genannt, doch er kam nicht dazu, in den Weltraum zu fliegen. Aufgrund eines Herzproblems, das der NASA allerdings seit 1959 bekannt war, wurde Slayton am 15. März 1962 die Flugtauglichkeit abgesprochen. Anstatt seines Ersatzmannes Walter Schirra flog dann Scott Carpenter am 24. Mai 1962 die Mission MA-7, die er Aurora 7 nannte, und Schirra am 30. Oktober 1962 die Mission MA-8.
Slayton nahm vorerst noch am Astronautentraining und den medizinischen Untersuchungen teil, übernahm aber innerhalb der NASA immer mehr Verwaltungsaufgaben. So wurde er zum Koordinator der Astronautenaktivitäten ernannt und leitete das neu gegründete Astronautenbüro für die Projekte Mercury, Gemini und Apollo. 1963 wurde er bei einer Umstrukturierung der NASA stellvertretender Direktor der Flight Crew Operations, ab 1966 dessen Direktor.
Deke Slayton war somit dafür zuständig, die Astronauten bestimmten Missionen von Gemini und Apollo zuzuteilen. Er war es, der entschied, wer welches Raumschiff steuerte, und wer den Mond betreten durfte.
In der Zwischenzeit tat Deke Slayton alles, um vielleicht wieder in den aktiven Astronautenstand zurückzukehren: er machte tägliche Übungen, gab das Rauchen und Kaffeetrinken auf und reduzierte den Alkoholkonsum. Sein Herzproblem verschwand im Sommer 1970, und so wurde ihm nach umfangreichen Untersuchungen im März 1972 wieder die volle Flugtauglichkeit für die bemannte Weltraumfahrt bescheinigt. Am 9. Februar 1973 wurde Slayton zusammen mit Tom Stafford und Vance Brand dem Apollo-Sojus-Test-Projekt zugeteilt, dem ersten amerikanisch-sowjetischen Rendezvous im All.
Der Flug fand vom 15. Juli bis zum 24. Juli 1975 statt. Mit 51 Jahren war er der bis dahin älteste Weltraumneuling. Das Apollo-Raumschiff koppelte in der Erdumlaufbahn an Sojus 19, und die Astronauten und Kosmonauten konnten über das Docking-Modul von einem Raumschiff in das andere umsteigen. Deke Slayton verbrachte eine Stunde und 35 Minuten an Bord der Sojus. Bei der Rückkehr des Apollo-Raumschiffs wäre es beinahe noch zu einer Katastrophe gekommen. Nachdem die Fallschirme manuell ausgelöst wurden, zündeten die Lagesteuerdüsen, und durch ein Ausgleichsventil strömten giftige Gase in die Landekapsel. Glücklicherweise blieben bei den drei Astronauten keine Schäden zurück.
Das Apollo-Sojus-Test-Projekt (ASTP) war der letzte Flug eines Apollo-Raumschiffs, und die NASA konzentrierte sich auf den neuen Raumgleiter Space Shuttle. Ab Dezember 1975 war Slayton Leiter des Anflug- und Lande-Testprogramms (Approach and Landing Tests, kurz: ALT) des Shuttles Enterprise in Kalifornien.
Nach dem Ende dieses Projektes im November 1977 war er bis Februar 1982 Manager des Orbital Flight Training Programms und bereitete die ersten sechs Flüge des Space Shuttles vor. Slayton war auch für die Überführung des Shuttles mit einer umgebauten Boeing 747 zuständig.
Deke Slayton schied am 27. Februar 1982 aus der NASA aus. Am 8. Oktober 1983 heiratete er ein zweites Mal.
Deke Slayton starb am 13. Juni 1993 in League City im Alter von 69 Jahren an einem Hirntumor.