Für den zweiten Flug eines Mercury-Raumschiffs in der Erdumlaufbahn, Mercury-Atlas 7, war Schirra als Ersatzpilot eingeteilt. Als dem ursprünglich nominierten Pilot Deke Slayton die Flugfähigkeit abgesprochen wurde, kam jedoch nicht Schirra, sondern Scott Carpenter zum Zug.
Seinen ersten Weltraumeinsatz hatte Schirra dann mit Mercury-Atlas 8, als er am 3. Oktober 1962 das Raumschiff Sigma 7 sechsmal um die Erde steuerte. Dieser Flug ging als „Raumflug aus dem Lehrbuch“ in die Geschichte der NASA ein. Schirra war somit der neunte Mensch im Weltraum, davon der fünfte Amerikaner.
Ab April 1964 bereitete er sich für Gemini 3 vor, für den er als Ersatz-Kommandant eingeteilt wurde. Nachdem dieser Flug am 23. März 1965 erfolgreich von Virgil Grissom und John Young durchgeführt wurde, erhielt er das Kommando für den nächsten verfügbaren Flug: Gemini 6.
Dieser Flug hätte die erste Kopplung zweier Objekte in der Erdumlaufbahn werden sollen, der Einsatzplan musste aber nach einem Fehlstart des Zielsatelliten geändert werden und sah stattdessen ein Rendezvous mit Gemini 7 vor.
Der dritte Versuch beförderte Gemini 6 mit ihm und Tom Stafford am 15. Dezember 1965 in die Erdumlaufbahn, wo sie, zum ersten Mal in der Geschichte der Raumfahrt, gesteuerte Annäherungsmanöver zweier Raumschiffe durchführten.
Nach der erfolgreichen Mission von Gemini 6 wechselte Schirra zum Apollo-Programm, wo er am 29. September 1966 als Kommandant des zweiten bemannten Flugs nominiert wurde. Er bekam Donn Eisele und Walter Cunningham zugeteilt. Im November 1966 wurde dieser Flug abgesagt, und die drei Astronauten wurden die Ersatzmannschaft für den ersten bemannten Apollo-Flug, Apollo 1. Bei einem Test am 27. Januar 1967 kamen jedoch alle drei Mitglieder der Hauptmannschaft ums Leben, und alle Mannschaftseinteilungen waren vorerst hinfällig. Am 9. Mai 1967 wurden dann Schirra, Eisele und Cunningham als Mannschaft für den ersten bemannten Apollo-Flug bekannt gegeben. Diese Mission trug nun die Bezeichnung Apollo 7.
Apollo 7 startete am 11. Oktober 1968 und blieb elf Tage in der Erdumlaufbahn. Aus technischer Sicht lief dieser Flug hervorragend, es wurde ein Rendezvous mit der oberen Stufe der Saturn 1B-Rakete durchgeführt, und die ersten Fernsehbilder aus einem amerikanischen Raumschiff wurden zur Erde gesendet.
Schirra hatte bereits angekündigt, dass Apollo 7 sein letzter Raumflug sein würde und verließ die NASA am 1. Juli 1969. Er arbeitete als Vorstand und Geschäftsführer in mehreren Firmen, bis er 1979 sein eigenes Unternehmen Schirra Enterprises gründete. Außerdem war er im Aufsichtsrat mehrerer Firmen tätig und machte Fernsehwerbung für Actifed, das Medikament, das er während des Apollo-7-Flugs nahm. Walter Schirra war verheiratet und hatte zwei Kinder.
Walter Schirra starb am 3. Mai 2007 im Alter von 84 Jahren an den Folgen einer Krebserkrankung im Scripps Green Hospital in La Jolla (Kalifornien). Seine Witwe starb im April 2015.
Am 13. Oktober 2000 wurde der Asteroid (8722) Schirra nach ihm benannt.